ZW-2014-03-09.pdf

(145 KB) Pobierz

Metaloproteinazy macierzy –

ich struktura oraz znaczenie

Agata Wysocka

, Sławomir Giziński

, Roman Lechowski

z Katedry Chorób Małych Zwierząt z Kliniką

oraz Zakładu Rozrodu Zwierząt, Andrologii

i Biotechnologii

Wydziału Medycyny Weterynaryjnej w Warszawie

etaloproteinazy są grupą enzymów

proteolitycznych. Miejsce aktywne

enzymu zaliczanego do tej klasy enzymów

zawiera związany jon metalu, prawie za-

wsze cynku. Do metaloproteinaz macierzy

(MMP) należy ponad 20 cynkozależnych

enzymów proteolitycznych, należących

Życie Weterynaryjne • 2014 • 89(3)

do endopeptydaz (

tab. 1

). Są one podob-

ne strukturalnie oraz czynnościowo, mają

zdolność degradacji elementów składo-

wych macierzy pozakomórkowej (extra-

cellular matrix – ECM) i błony podstaw-

nej naczyń krwionośnych. Występują w po-

staci wolnej lub zakotwiczonej w błonie

komórkowej. Pierwszą poznaną metalo-

proteinazą była kolagenaza 1 (MMP-1), od-

kryta w ogonie kijanki. O przynależności

do grupy metaloproteinaz MMP decydu-

je homologia konserwatywnych sekwencji

obecnych w MMP-1, takich jak cysteino-

wy przełącznik PRCGXPD w propepty-

dzie zymogenu (proMMP) oraz sekwencji

HEXGHXXGXXH wiążącej cynk w miej-

scu katalitycznym (1, 2).

Wytwarzanie metaloproteinaz ma miej-

sce w większości komórek tkanki łącznej,

leukocytach, makrofagach, komórkach

śródbłonka naczyniowego, a także w ko-

mórkach nowotworowych (2, 3). Wydzie-

lanie MMP w postaci pre-pro-enzymów

jest pobudzane m.in. przez naskórkowy

czynnik wzrostu (epidermal growth factor

223

Prace poglądowe

Matrix metalloproteinases - their structure

and function

Wysocka A.

Giziński S.

Lechowski R.

Department of Small Animal Diseases with

Clinic

, Division of Animal Reproduction,

Andrology and Biotechnology

, Faculty of

Veterinary Medicine, Warsaw University of Life

Sciences – SGGW

The aim of this paper was to present a group of

important regulators of various cellular events.

Matrix metalloproteinases (MMPs), belong to

a large family of multidomain zinc endopepti-

dases. They are included in the clan of metallo-

peptidases, containing the motif HExxHxxGxxH

as the zinc-binding active site. MMPs are among

the most important proteolytic enzymes which di-

gest components of the extracellular matrix and

abundant macromolecules on cell surface and

take part in many physiological processes, such

as apoptosis or angiogenesis. They also play an

important and coordinated role in the pathogen-

esis of certain disorders such as neoplastic dis-

ease and osteoarthritis.

Keywords:

metalloproteinases, proteolytical enzymes,

extracellular matrix, collagenases.

– EGF), śródbłonkowy czynnik wzrostu

(vascular-endothelial growth factor –

VEGF), czynnik martwicy nowotworu α

(tumor necrosis factor-α – TNF-α), inter-

leukinę 1 (IL-1), natomiast działanie ha-

mujące na ich wydzielanie mają hormony

steroidowe oraz transformujący czynnik

wzrostu β (transforming growth factor-β

– TGF-β; 4, 5, 6).

enzymy proteolityczne (plazmina, trom-

bina) oraz aktywne MMP, np.MMP-1,

MMP-7, MMP-13 (3, 6, 8).

Hamowanie aktywności metaloprote-

inaz następuje za pomocą swoistych in-

hibitorów tkankowych – od TIMP-1 do

TIMP-4 oraz nieswoistych inhibitorów

osoczowych – alfa

-makroglobuliny oraz

alfa

-antyproteazy (10, 11, 12, 13).

Aktywacja metaloproteinaz macierzy

Po uwolnieniu do przestrzeni zewnątrz-

komórkowej metaloproteinazy są utrzy-

mywane we wszystkich tkankach w po-

staci nieaktywnej (2, 7, 8). Dzieje się tak

dzięki blokadzie centrum aktywnego pro-

enzymu Zn

poprzez wiązanie koordyna-

cyjne z cysteiną N-końcowej części łań-

cucha białkowego. Aktywacja następuje

wskutek odszczepienia cysteiny, co pro-

wadzi do zmiany konformacji cząsteczki

oraz odcięcia fragmentu N-końcowego

(3, 9). Następstwem tego jest odsłonię-

cie miejsca aktywnego z obecnym tam

atomem cynku. Tym samym ma miej-

sce powstanie enzymu o mniejszej ma-

sie cząsteczkowej (10 kDa), niż postaci

nieaktywnej. Zdolność do aktywowania

prometaloproteinaz mają także niektóre

Budowa metaloproteinaz macierzy

Cząsteczki metaloproteinaz mają budowę

wielodomenową. Zbudowane są z frag-

mentów białka. Peptyd sygnałowy odgrywa

ważną rolę podczas transportu cząsteczki

enzymu przez siateczkę śródplazmatycz-

ną, MMP utrzymywane są w postaci nie-

aktywnej dzięki propeptydowi, natomiast

domena katalityczna odpowiedzialna jest

za ich aktywność proteolityczną. W dome-

nie tej znajduje się centrum aktywne za-

wierające jeden katalityczny i jeden struk-

turalny jon cynku oraz najczęściej trzy jony

wapniowe. Centrum te położone jest na

powierzchni enzymu w bruździe dzielą-

cej domenę na dwie podjednostki: dolną

(mniejszą) oraz górną (większą). W rozpo-

znawaniu substratu oraz w wiązaniu en-

zymu z inhibitorem uczestniczy domena

Tabela 1.

Wykaz metaloproteinaz, ich nazwy potoczne oraz substraty, na jakie działają

Metaloproteinazy

macierzy pozakomórkowej

MMP-1

MMP-2

MMP-3

MMP-7

MMP-8

MMP-9

MMP-10

MMP-11

MMP-12

MMP-13

MMP-14

MMP-15

MMP-16

MMP-17

MMP-18

MMP-20

MMP-23

MMP-24

MMP-25

MMP-26

kolagenaza 1

żelatynaza A

stromelizyna 1, proteoglikanaza

matrylizyna, metaloendopeptydaza

kolagenaza 2

żelatynaza B

stromelizyna 2

stromelizyna 3

elastaza, metaloelastaza makrofagowa

kolagenaza 3

MT1-MMP

MT2-MMP

MT3-MMP

MT4-MMP

kolagenaza 4

enamelizyna

CA-MMP

MT5-MMP

MT6-MMP

matrylizyna, endometaza

Życie Weterynaryjne • 2014 • 89(3)

Nazwa

Substraty, na jakie działają

kolagen typu I, II, III, V, VII, VIII i X, żelatyna, etaktyna, agrekan

kolagen typu I, IV, V, VII, X, XI, XIV, żelatyna, elastyna, fibronektyna, laminina,

agrekan

kolagen typu III, IV, V, IX, X, XI, elastyna, laminina, fibronektyna, agrekan, żela-

tyna, proMMP-1, -8, -9

kolagen typu IV, X, żelatyna, laminina

kolagen typu I, II, III, V, VII, VIII, X, proteoglikany, fibronektyna

kolagen typu IV, V, VII, X, XIV, żelatyna, agrekan, elastyna, etaktyna, fibronek-

tyna

kolagen typu III, IV, V, żelatyna, kazeina, elastyna, laminina, agrekan, fibronek-

tyna

kolagen IV, fibronektyna, laminina, agrekan, kazeina, żelatyna

kolagen typu IV, elastyna, żelatyna, fibronektyna, witronektyna, laminina

kolagen typu I, II, III

kolagen typu III, żelatyna, fibronektyna, witronektyna, agrekan, perlekan, lami-

nina, tenescyna

agrekan, perlekan, laminina, bronektyna, tenescyna, nidogen

kolagen typu III, żelatyna

prekursory cytokin

kolagen typu I, II, III

amelogenin

proMMP-2, -13

proMMP-2

224

Prace poglądowe

karboksyterminalna (hemopeksyny), któ-

ra połączona jest z domeną katalityczną za

pomocą „elastycznego łącznika”. Jest on

zbudowany z 15–65 aminokwasów i od-

grywa istotną rolę w utrzymywaniu sta-

bilnej struktury cząsteczki enzymu (4,

14, 15, 16).

Znaczenie metaloproteinaz macierzy

Główna rola metaloproteinaz polega na

degradacji białek macierzy pozakomór-

kowej (ECM): kolagenu, lamininy, prote-

oglikanów i fibronektyny, co ułatwia mi-

grację komórek oraz powoduje uwolnie-

nie czynników wzrostu, które oddziałują

na komórki. W warunkach fizjologicznych

metaloproteinazy regulują procesy rozwo-

jowe, embriogenezę, kontrolują angioge-

nezę i gojenie się ran, a także uczestniczą

w procesie tworzenia receptorów komór-

kowych oraz w wielu procesach immuno-

logicznych (1, 17, 18).

Metaloproteinazy macierzy zaangażo-

wane są również w liczne procesy patolo-

giczne. W zapaleniach stawów i ozębnej,

w miażdżycy oraz chorobach sercowo-

-naczyniowych i innych stanach wystę-

puje nadmierna aktywacja metaloprote-

inaz (2, 17, 19). Wielokrotnie potwierdzo-

no ich rolę w procesach fizjologicznych

rogówki, jak również w patogenezie wie-

lu jej chorób, m.in. we wrzodziejącym

zapaleniu rogówki (12, 20, 21). Metalo-

proteinazy odgrywają istotną rolę w roz-

woju i nasilaniu powikłań naczyniowych

u chorych na cukrzycę (22). Przypisywa-

ny jest im udział w różnicowaniu, migra-

cji oraz śmierci komórek, a także w an-

giogenezie (19).

W obrębie ośrodkowego układu nerwo-

wego, enzymy te uczestniczą w procesach

zapalnych, przede wszystkim przez uszka-

dzanie bariery krew-mózg, a także zwięk-

szanie napływu leukocytów oraz uwalnia-

nie cytokin i czynników wzrostowych.

Podkreśla się ich istotny udział w patoge-

nezie zapalenia opon mózgowo-rdzenio-

wych, stwardnienia rozsianego oraz cho-

rób neurodegeneracyjnych. Istnieje wiele

publikacji o badaniach, z których wynika,

że metaloproteinazy uczestniczą w proce-

sach uszkadzających w obrębie ośrodko-

wego układu nerwowego, jednak w ostat-

nich latach odkryto również ich działa-

nie w czasie rozwoju układu nerwowego,

jak i podczas procesów naprawczych (15,

23, 24). Wykazano, że metaloproteinazy

uczestniczą w neurogenezie. Ich prote-

olityczne działanie ujawnia się przy wy-

dłużaniu wypustek komórki nerwowej,

a przez interakcję z receptorami odpowie-

dzialnymi za naprowadzenie wpływają na

ukierunkowanie wydłużającego się akso-

nu. Ponadto uczestniczą w wytwarzaniu

osłonki mielinowej komórek nerwowych

Życie Weterynaryjne • 2014 • 89(3)

przez oligodendrocyty. Pełnią one istotną,

fizjologiczną rolę poza okresem neuroge-

nezy, na co wskazuje fakt, że wiele z nich

jest obecnych w dojrzałym mózgu. Wosz-

czycka-Korczyńska i wsp. (24) podczas ba-

dań na modelach zwierzęcych wykazali,

że stężenie MMP-1, -2 oraz -9 zwiększa

się podczas regeneracji wypustek ner-

wu wzrokowego u szczurów, natomiast

MMP-9 uczestniczy w procesie remie-

linizacji uszkodzonych włókien nerwo-

wych u myszy.

Metaloproteinazy odgrywają ważną

rolę w nowotworzeniu oraz w powsta-

waniu przerzutów. Wykazano wzmożo-

ną ekspresję MMP-9 w tkance nowotwo-

ru jelita grubego, korelującą ze stopniem

zaawansowania choroby, większą inwa-

zyjnością oraz krótszym czasem przeży-

cia chorych (2, 19, 25). Ich ekspresja była

monitorowana m.in. w przypadku kost-

niakomięsaków, guzów z komórek tucz-

nych i chłoniaków zarówno u ludzi, jak

i u zwierząt. Ich aktywność była skorelo-

wana ze stopniem złośliwości guzów oraz

skłonnością do przerzutów (2, 17, 19). Me-

taloproteinazy powodują wspomnianą już

wcześniej degradację błony podstawnej

naczyń oraz macierzy zewnątrzkomór-

kowej, co umożliwia wzrost guzów oraz

ich przerzutowanie. Istotny wydaje się

fakt, że metaloproteinazy jako jedyne tra-

wią kolagen typu IV, który stanowi szkie-

let błony podstawnej naczyń, a jak wia-

domo dopiero jej uszkodzenie umożliwia

migrację komórek śródbłonka naczynio-

wego do macierzy zewnątrzkomórkowej

i tworzenie nowych naczyń. Przez uszko-

dzona błonę podstawną mogą migrować

nie tylko komórki śródbłonka, ale rów-

nież komórki nowotworowe, co prowa-

dzi do powstawania przerzutów (14, 18,

26). W przypadku nowotworów złośli-

wych zwiększona aktywność metalopro-

teinaz w istotny sposób koreluje z gorszym

rokowaniem. Jednak należy zaznaczyć, że

jednocześnie, paradoksalnie, może wpły-

wać na możliwość bardziej intensywnego

leczenia pacjentów. Z jednej strony są one

czynnikiem prognostycznym, a z drugiej

są czynnikiem monitorującym skutecz-

ność terapii choroby.

Matrylizyny

Najmniejszą grupą wchodzącą w skład

MMP są matrylizyny, nazywane tak-

że endometaloproteinazami (MMP-7,

MMP-26). Ich charakterystyczną cechą

jest brak domeny hemopeksyny. Mają one

zdolność do degradowania fibronektyny,

fibrynogenu oraz kolagenu typu IV. Ma-

trylizyny są także markerem stopnia zło-

śliwości nowotworów płuc i sutka u ludzi.

Ich aktywność znacznie wzrasta podczas

przejścia nowotworu z formy niezłośli-

wej w złośliwą, a wzrost ekspresji korelu-

je z inwazyjnością guza oraz zdolnością

do przerzutów (3, 14, 28). MMP-7 przy-

pisuje się również rolę w patofizjologii

chorób układu sercowo-naczyniowego.

Patologiczną przebudowę macierzy po-

zakomórkowej obserwuje się między in-

nymi w przebiegu kardiomiopatii roz-

trzeniowej, zawału serca i niewydolno-

ści serca. MMP-7,obok MMP-1,-2,-3,-9,

uczestniczy w tworzeniu oraz destabili-

zacji blaszki miażdżycowej (6, 29, 30).

Przeprowadzone zostały również bada-

nia, które sugerują istotny udział MMP

w etiologii jaskry otwartego kąta u ludzi.

Rolą metaloproteinaz macierzy w oku

jest przede wszystkim udział w prze-

budowie sieci beleczkowania, która od-

powiada za utrzymanie właściwego po-

ziomu odpływu cieczy wodnistej z gałki

ocznej. Prowadzone badania dają nadzie-

ję na ewentualne wykorzystanie w przy-

szłości tych metaloproteinaz jako marke-

rów molekularnych jaskry kąta oka. Do

dziś nie ma urządzeń, które umożliwi-

łyby przewidzenie jakie jest prawdopo-

dobieństwo wystąpienia jaskry u okre-

ślonego pacjenta, dlatego istotne wyda-

je się zbadanie wpływu zmian w genach

kodujących zarówno MMP, jak i czynni-

ków indukujących ich ekspresję oraz ich

inhibitory (31, 32, 33).

Kolagenazy

MMP-1,-8.-13 nazywane są kolagena-

zami. W przeciwieństwie do matryli-

zyn zawierają one domenę hemopeksyny

oraz giętki łącznik spajający ją z dome-

ną katalityczną. Kolagenazy mają zdol-

ność do degradacji praktycznie wszyst-

kich podtypów kolagenu (29). Cechą

charakterystyczną tych enzymów jest

zdolność do hydrolizowania superhelisy

kolagenowej w około ¾ długości łańcu-

cha między Gly775 – Ile776 α1 łańcucha

i Gly775- Leu776 2 (34). MMP-1 odgrywa

rolę w rozwoju raka jelita grubego, płuc,

trzustki, raków płaskonabłonkowych oraz

czerniaka. Potwierdzono podwyższone

stężenie MMP-8 u chorych z rakiem kory

nadnerczy oraz w przebiegu peridonto-

zy (11, 13, 15).

Podział metaloproteinaz macierzy

Rodzina macierzowych metaloproteinaz

dzieli się na podgrupy różniące się struk-

turą czwartorzędową oraz swoistością

substratową. Wszystkie MMP zawierają

propeptyd i wchodzący w jego strukturę

peptyd sygnałowy kierujący je do miejsc

docelowych oraz domenę katalityczną (3,

27). W skład macierzowych metaloprote-

inaz wchodzą: matrylizyny, kolagenazy,

stromelizyny, żelatynazy, metaloproteina-

zy błonowe oraz pozostałe.

225

Prace poglądowe

Stromelizyny

Do tej grupy należą dwa enzymy: MMP-3

i MMP-10, które wykazują tę samą swo-

istość substratową. MMP-3 posiada jed-

nak większą efektywność proteolityczną,

aktywuje liczne proenzymy, a jej obecność

jest konieczna do aktywacji MMP-1 (3, 30,

35). MMP-3 odgrywa rolę w rozwoju ra-

ków układu moczowego, kory nadnercza,

płaskonabłonkowych oraz w chorobach

nienowotworowych, takich jak choroba

Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita gru-

bego (36, 37, 38). Zwiększoną ilość MMP-

3 wykazano również w tkankach osób cho-

rych na jaskrę (8).

należące do typu I białek błonowych

(MMP-14, -15, -16, -24), natomiast do

drugiej grupy należą białka połączone

z glikofosfatydyloinozytolem (GPI), tj.

MMP-17 i -25. Błonowe MMP, z wyjąt-

kiem MMP-17, biorą udział w aktywacji

MMP-2, a MMP-14 bierze istotny udział

w procesie angiogenezy (11, 15, 39).

Pozostałe metaloproteinazy

Siedem enzymów należących do metalo-

proteinaz nie zostało przypisanych do żad-

nej z wyżej wymienionych grup. Metaloela-

staza odpowiada za zdolność do migracji,

enemelizyna (MMP-20) występuje w nowo

powstałym szkliwie (jej brak wywołuje pro-

blemy z jego rozwojem), MMP-19 zosta-

ło odkryte w naczyniach krwionośnych

błony maziowej w reumatoidalnym zapa-

leniu stawów, MMP-23 występuje głów-

nie w tkankach rozrodczych, a epilizyna

(MMP-28) w keratynocytach, przypisu-

je się jej rolę w procesie hemostazy oraz

w gojeniu się ran (3).

Żelatynazy

Przynależne do tej grupy enzymy MMP-2

oraz MMP-9 cechują się występowaniem

w domenie katalitycznej motywu złożo-

nego z trzech modułów typu II fibronek-

tyny oraz swoistości substratowej wzglę-

dem zdenaturowanego kolagenu i żelatyny.

MMP-2 ma znaczenie w rozwoju, nacieka-

niu i powstawaniu odległych przerzutów

m.in. raka trzustki u ludzi (2, 19). Żelaty-

nazy są również najbardziej rozpowszech-

nioną grupą metaloproteinaz występującą

w układzie nerwowym (12). Metalopro-

teinazy tej grupy mają istotne znaczenie

zarówno w onkologii ludzkiej, jak i zwie-

rzęcej, a także w innych dziedzinach me-

dycyny, m.in. w kardiologii, dermatolo-

gii, urologii i okulistyce (3, 11, 12). Duży

udział przypisuje się im w rozwoju miaż-

dżycy, a dokładniej w degradacji świeżego,

jak i dojrzałego kolagenu oraz glikozami-

noglikanów i proteoglikanów (3, 6, 29). Ba-

dania z wykorzystaniem transgenicznych

myszy (zwierzęta pozbawione apoprote-

iny E spontanicznie rozwijające miażdży-

cę skrzyżowano z osobnikami z wyciszo-

ną ekspresją genu MMP-9), wykazały, iż

mimo zwiększonej podaży cholesterolu

w pokarmie, u ich potomstwa zaobser-

wowano znacznie mniej zmian miażdży-

cowych w naczyniach oraz osłabioną de-

gradację włókien elastyny w błonie środ-

kowej naczyń (30, 31, 33). MMP-2 oraz

-9 ulegają również nadekspresji w raku

piersi (32, 33). W badaniach przeprowa-

dzonych metodami immunohistochemicz-

nymi stwierdzono, że prawie 60% chorych

wykazywało ekspresję tych metalopro-

teinaz. Ekspresja ta istotnie korelowała

z krótszym przeżyciem bezobjawowym

chorych (21). Korelację taką znajdowa-

no tylko incydentalnie, np. w przypadku

raka jelita grubego (32).

Metaloproteinazy macierzy

w medycynie weterynaryjnej

Znaczenie metaloproteinaz zostało dość

dokładnie zbadane oraz opisane u ludzi.

W ostatnich latach temat ten stał się bar-

dzo powszechny, lekarze zauważyli, że en-

zymy te biorą udział w wielu procesach pa-

tologicznych, jak i fizjologicznych, a ich

znajomość może dawać nowe możliwości

diagnostyczne i terapeutyczne. Medycy-

na weterynaryjna również zaczęła doce-

niać potencjał tej dużej rodziny enzymów,

jaką są metaloproteinazy macierzy. Zainte-

resowanie metaloproteinazami u zwierząt

staje się coraz bardziej popularne, chociaż

temat ten w porównaniu z medycyną ludzi

jest jeszcze na etapie raczkowania. Istnieją

publikacje, które donoszą o badaniach nad

MMP m.in. w onkologii zwierzęcej oraz

w innych dziedzinach (40, 41, 42).

Aktywność metaloproteinaz zosta-

ła oznaczona u psów z guzem z komó-

rek tucznych (mast cell tumor – MCT),

który jest jednym z najczęściej spotyka-

nych nowotworów skóry u psów (26, 40,

43). Przeprowadzone badania dowiodły,

że aktywność MMP-2 oraz -9 jest więk-

sza w tkankach objętych procesem no-

wotworowym, w porównaniu z tkanka-

mi zdrowymi. Wyniki otrzymane w ba-

daniach na guzach z komórek tucznych

wykazują, że w tym przypadku większe

znaczenie diagnostyczne oraz progno-

styczne ma MMP-9, podczas gdy aktyw-

ność MMP-2 różniła się w zależności od

stopnia zróżnicowania guza, jednak nie

w tak znaczącym stopniu. Większa eks-

presja widoczna jest również w guzach

o większej złośliwości (40).

Wcześniejsze badania przeprowadzo-

ne na innych rodzajach nowotworów

u psów (chłoniak, guzy gruczołu sutko-

wego) wykazywały, że potencjał złośli-

wości oraz zdolność do przerzutowania

w istotny sposób koreluje z aktywnością

MMP-2 (43, 44, 45).

Udział MMP w pierwszych etapach

procesu przerzutowego jest istotny dla

rozwoju metod syntezy inhibitorów me-

taloproteinaz (antynowotworowa aktyw-

ność tych czynników jest badana przede

wszystkim na przedklinicznych mode-

lach zwierzęcych), mogących w przy-

szłości stanowić potencjalne źródło le-

ków antynowotworowych (26, 46). W nie-

których przypadkach klinicznych u psów

i kotów (kostniakomięsaki, chłoniaki) za-

stosowanie inhibitorów metaloproteinaz

okazało się nieskuteczne. Niepowodze-

nia te mogą wynikać ze złożoności pro-

cesu przerzutowego oraz z faktu, że nie

jest on do końca poznany, zwłaszcza mi-

gracja komórek do wnętrza naczyń, któ-

ra jest pierwszym etapem tworzenia się

przerzutu (17, 19, 47).

Badania przeprowadzone na psach

zakażonych lejszmaniami wykazały, że

MMP-9 nie ma istotnego znaczenia w pro-

cesach zapalnych obejmujących mózg,

podczas gdy MMP-2 jest bardziej przy-

datne (48, 49, 50). Podobne wyniki zosta-

ły otrzymane podczas badania aktywności

metaloproteinaz macierzy, a w szczegól-

ności MMP-2 oraz MMP-9, u psów z po-

dostrą nosówką (41, 51). Doświadczenie

przeprowadzono na 14 psach zakażonych

wirusem nosówki psów oraz na 10 psach

zdrowych. Otrzymane wyniki wykazały,

że u zakażonych zwierząt aktywność me-

taloproteinaz, jak i ich proenzymów zna-

cząco wzrasta zarówno w płynie mózgo-

wo-rdzeniowym, jak i w tkance móżdżku.

MMP-2 oraz MMP-9 odgrywają istotną

rolę w degradacji mieliny, a także przyczy-

niają się do zwiększonego napływu leuko-

cytów do tkanki nerwowej (41).

Podsumowanie

Metaloproteinazy biorą udział w wie-

lu procesach w organizmie. Odgrywa-

ją rolę w nowotworzeniu patologicz-

nych zmian w obrębie układu nerwowe-

go, skóry i wielu innych. Coraz bardziej

poznajemy ich właściwości oraz znacze-

nie, a modulowanie ich funkcji może być

obiecującym sposobem terapii w przy-

szłości. Już dziś wiadomo, że ich aktyw-

ność koreluje z czasem przeżywalno-

ści pacjentów w przebiegu niektórych

nowotworów (14, 18, 46). Wprowadze-

nie swoistych inhibitorów może przy-

czynić się do zahamowania tych proce-

sów, a oznaczanie tych białek w płynach

ustrojowych może mieć duże znaczenie

Życie Weterynaryjne • 2014 • 89(3)

Metaloproteinazy błonowe

Błonowe MMP dzielą się na dwie grupy,

do pierwszej zalicza się makrocząsteczki

226

Prace poglądowe

diagnostyczne. Mimo wielu publikacji

odnoszących się do ludzi, niewiele jest

doniesień dotyczących zwierząt (12, 26).

Dokładniejsza znajomości tych białek

u zwierząt może dać medycynie wetery-

naryjnej nowe możliwości diagnostycz-

ne oraz terapeutyczne.

Piśmiennictwo

1. Bogaczewicz J., Sysa-Jędrzejowska A., Woźnicka A.: Rola

Metaloproteinaz macierzy w pierwotnych układowych za-

paleniach naczyń.

Pol. Merk. Lek.

2008,

24,

140–146.

2. Haq M., Shaeii A.E., Zervos E.E., Rosemurgy A.S.:

In vi-

tro

and

in vivo

matrix metalloproteinase production by

pancreatic cancer cells and by distant organs.

Int. J. Surg.

Invest.

2000,

459–465.

3. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascu-

lar remodeling and atherosclerosis: the good, the bad, the

ugly.

Circ Res.

2002,

90,

251–262.

4. Bode W., Maskos K.: Structural basis of the matrix metal-

loproteinases and their physiological inhibitors, the tissue

inhibitors of metalloproteinases.

Biol. Chem.

2003,

358,

863–872.

5. Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H.: Tissue inhibitors

of metalloproteinases: evolution, structure and function.

Biochem. Biophys.

2000,

1477,

267–290.

6. Fic P., Zakrocka I., Kurzepa J., Stepulak A.: Metaloprote-

inazy w miażdżycy naczyń krwionośnych.

Post. Hig. Med.

Dośw.

2011,

65,

16–27.

7. Arianna Aricò, Mery Giantin, Mariaelena Gelain, Fulvio

Riondato, Michele Mortarino,Stefano Comazzi, Mau-

ro Dacasto, Massimo Castagnaro, Luca Aresu: Matrix

metalloproteinases and vascular endothelial growth fac-

tor expression in canine leukaemias.

Vet. J.

2013,

196,

260–262.

8. Kowalski M., Walczak A., Majsterek I. Metaloproteinazy

macierzowe (MMPs) – nowoczesne markery molekular-

ne do prognozowania i terapii jaskry otwartego kąta.

Po-

stepy Hig Med Dosw

2008,62, 582–592

9. Wojtowicz-Praga S.M., Dickson R.B., Hawkins M.J.: Ma-

trix metalloproteinase inhibitors.

Invest. New Drugs

1997,

15,

61–75.

10. Kołomecki K.: Hamowanie funkcji metaloproteinaz-

możliwości zastosowania klinicznego.

Onkol. Pol.

2000,

163–167.

11. Li H.C., Cao D.C., Liu Y., Hou Y.F., Wu J., Lu J.S., Di G.H.,

Liu G., Li F.M., Ou Z.L., Jie C., Shen Z.Z., Shao Z.M.: Pro-

gnostic value of matrix metalloproteinases (MMP-2 and

MMP-9) in patients with lymph node-negative breast car-

cinoma.

Breast Cancer Res. Treatm.

2004,

88,

75–85

12. Maślanka T.: Metaloproteinazy macierzy oraz ich inhi-

bitory a wrzodziejące zapalenie rogówki u zwierząt.

Ży-

cie Wet.

2004,

79,

676–680.

13. Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yama-

moto E., Seiki M.: A matrix metalloproteinase expressed

on the surface of invasive tumour cells.

Nature

1994,

370,

61–65.

14. Lipka D., Boratyński J.: Metaloproteinazy MMP. Struktu-

ra i funkcja.

Postępy Hig. Med. Dośw.

2008,

62,

328–336.

15. Łukaszewicz M., Mroczko B., Szmitkowski M.: Rola me-

taloproteina i ich inhibitorów w raku trzustki.

Postępy

Hig. Med. Dośw.

2008,

62,

141–147.

16. Nagase H.: Activation mechanism of matrix metallopro-

teinases.

Biol. Chem.

1997,

378,

149–160.

17. Collins H.M., Morris T.M., Watson S.A.: Spectrum of ma-

trix metalloproteinase expression in primary and meta-

static colon cancer: relationship to the tissue inhibitors

of metalloproteinases and membrane type-1-matrix me-

talloproteinase.

Br. J. Cancer

2001,

84,

1664–1670.

18. Wideł M.S., Wideł M.: Mechanizmy przerzutowania i mo-

lekularne markery progresji nowotworów złośliwych. I.

Rak jelita grubego.

Postępy Hig. Med. Dośw.

2006,

60,

453–470.

19. Egeblad M. Werb Z.: New functions for the matrix me-

talloproteinases In cancer progression.

Nat. Rev. Cancer.

2002,

163–176.

20. Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M., Libby P.:

Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects

on the artery wall of atherosclerotic monkeys.

J. Am. Coll.

Cardiol.

1998,

31,

684–691.

21. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Parissis J.T., Hatzinikola-

ou E.I., Papadopoulos E.D., Tripsiannis G.A., Papadopo-

ulou E.G., Tentes K., Karas S.M., Chatseras D.I.: Serum

profiles of matrix metalloproteinases and their tissue in-

hibitor in patients with acute coronary syndromes. The

effects of short-term atorvastatin administration.

Int. J.

Cardiol.

2004,

94,

269–277.

22. Rogowicz A., Zozulińska D., Wierusz- Wysocka B.: Zna-

czenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji na-

czyniowych powikłań cukrzycy- możliwości terapeutycz-

ne.

Pol. Arch. Med. Wewn.

2007,117, 103–108.

23. Sulik A., Ołdak E.: Metaloproteinazy macierzy w ośrodko-

wym układzie nerwowym: znaczenie kliniczne oraz per-

spektywy terapeutyczne.

Pol. Merk. Lek.

2008,

24,

141,

278.

24. Woszczycka- Korczyńska I., Górka D., Matuszek I., Pie-

trucha-Dutczak M., Lewin-Kowalik J.: Aktywność meta-

loproteinaz (MMP-2, MMP-9) w odcinkach dystalnych

przeciętych nerwów kulszowych dorosłych szczurów.

Wiad. Lek.

2005,

58,

411–414.

25. Kołomecki K., Stępień H., Narębski J.M.: Matrix metallo-

proteinase serum levels in surgically treated adrenal tu-

mours.

J. Endocrinol. Invest.

1999,

(supl. 7), 63.

26. Withrow S. J., Vail D. M.:

Small Animal Clinical Oncolo-

gy.

Saunders, Elsevier, 2007, s. 41–44.

27. Salowe S.P., Marcy A.I., Cuca G.C., Smith C.K., Kop-

ka I.E., Hagmann W.K., Hermes J.D.: Characterization

of zinc-binding sites in human stromelysin-1: stoichio-

metry of the catalytic domain and identification of a cy-

steine ligand in the proenzyme.

Biochemistry

1992,

31,

4535–4540.

28. Bolon I., Devouassoux M., Robert C.: Expression of uro-

kinase-type plasminogen activator, stromelisyn-1, stro-

melisyn-3 and matrilysin genes in lung carcinomas.

Am.

J. Pathol.

1997,

150,

1619–1629.

29. Lottus JM, Naylor AR, Bell PRF. Matrix metalloproteina-

ses and atherosclerotic plaque instability.

Br. J Surg.

2002,

89,

680–694.

30. Luttun A., Lutgens E., Manderveld A., Maris K., Collen

D., Carmeliet P., Moons L.: Loss of matrix metalloprote-

inase-9 or matrix metalloproteinase-12 protects apoli-

poprotein E-deficient mice against atherosclerotic me-

dia destruction but differentially affects plaque growth.

Circulation

2004,

109,

1408–1414.

31. Rodriguez-Feo J.A., Sluijter J.P., de Kleijn D.P., Paster-

kamp G.: Modulation of collagen turnover in cardiova-

scular disease.

Curr. Pharm. Des.

2005,

11,

2501–2514.

32. Stawowy P., Meyborg H., Stibenz D., Borges Pereira Stawo-

wy N., Roser M., Thanabalasingam U., Veinot J.P., Chrétien

M., Seidah N.G., Fleck E., Graf K.: Furin-like proprotein

convertases are central regulators of the membrane type

matrix metalloproteinase-pro-matrix metalloproteina-

se-2 proteolytic cascade in atherosclerosis.

Circulation

2005,

111,

2820–2827

33. Whalting C, McPheat W, Hurt-Camejo E.: Matrix ma-

nagement assigning different role of MMP-2 and MMP-

9 in vascular remodeling.

Arterioscler. Thomb. Vasc. Biol.

2004,

24,

10–11.

34. Ala-aho R., Kähäri V.M.: Collagenases in cancer.

Biochi-

mie

2005,

87,

273–286.

35. Suzuki K., Enghild J.J., Morodomi T., Salvesen G., Naga-

se H.: Mechanisms of activation of tissue procollagenase

by matrix metalloproteinase 3 (stromelysin).

Biochemi-

stry

1990,

29,

10261–10270.

36. Pellikainen J.M., Ropponen K.M., Kataja V.V., Kellokoski

J.K., Eskelinen M.J., Kosma V.M.: Expression of matrix

metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in breast can-

cer with special reference to activator protein-2, HER-

2 and prognosis.

Clin. Cancer Res.

2004,

10,

7621–7628.

37. Pepper L.M., Garfield S.H., Thorgeirsson U.P.: Tissue inhi-

bitor of metalloproteinases- 1 (TIMP-1) binds to the cell

surface and translocates to the nucleus of human MCF-

7 breast carcinoma cells.

Biochem. Biophys. Res. Com-

mun.

1999,

257,

494–499.

38. Smolarczyk K., Błasiak J.: Rola proteaz w progresji nowo-

tworów.

J. Oncol.

2001,

51,

420–427.

39. Vise R., Nagase H.: Matrix metalloproteinases and tissue

inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and

biochemistry.

Circ. Res.

2003,

92,

827–839.

40. Giantin M., Aresu L., Benali S., Arico A., Morello E.M.,

Martano M., Vascellari M., Castagnaro M., Lopparel-

li R.M., Zancanella V., Granato A., Mutinelli F., Dacasto

M.: Expression of matrix metalloproteinases, tissue in-

hibitors of metalloproteinases and vascular endothelial

growth factor in canine mast cell tumours.

J. Comp. Path.

2012,147, 419–429.

41. Gisele F. Machado, Guilherme D. Melo, Milena S. Souza,

Andressa A. Machado, Daniela S. Migliolo, Olívia C. Mo-

raes, Cáris M. Nunes, Érica S. Ribeiro: Zymographic pat-

terns of MMP-2 and MMP-9 in the CSF and cerebellum

of dogs with subacute distemper leukoencephalitis.

Vet.

Immunol. Immunopathol.

2013,

154,

68–74.

42. Aresu L., Giantin M., Morello E., Vascellari M., Casta-

gnaro M., Lopparelli R., Zancanella V., Granato A., Gar-

bisa S., Aricò A., Bradaschia A., Mutinelli F., Dacasto M.:

Matrix metalloproteinases and their inhibitors in canine

mammary tumors.

BMC Vet. Res.

2011, 7,33.

43. Preziosi R, Sarli G, Paltrinieri M Prognostic value of in-

tratumoral vessel density in cutaneous mast cell tumor

of the dog.

J. Comp. Pathol.

2004,

130,

143–151.

44. Papparella S, Restucci B, Paciello O, Maiolino P. Expres-

sion of matrix metalloprotease-2 (MMP-2) and the ac-

tivator membrane type 1 (MT1-MMP) in canine mam-

mary carcinomas.

J. Comp. Pathol.

2002,

126,

271–276.

45. Ranieri G, Passantino L, Patruno R, Passantino G, Jirillo

F. The dog mast cell tumour as a model to study the rela-

tionship between angiogenesis, mast cell density and tu-

mour malignancy.

Oncology Reports

2003,

10,

1189–1193.

46. Wojtowicz-Praga S., Torri J., Johnson M.: Phase I trial of

marimastat (BB-2516), a novel matrix metalloproteina-

se inhibitor administered orally to patients with advan-

ced lung cancer.

J. Clin. Oncol.

1998,

16,

2150–2156.

47. Manowska B., Arkuszewski P., Kobos J.: Ocena ekspresji

metaloproteinaz 1 i 2 (MMP-1 i MMP-2) oraz inhibitora

metaloproteinaz (TIMP-3) w torbielach i nowotworach

zębopochodnych części twarzowej czaszki.

Czas. Stoma-

tol.

2009,

62,

271–280.

48. Ciaramella, P., Oliva, G.,DeLuna, R., Ambrosio, R., Cor-

tese, L., Persechino, A., Gradoni, L., Scalone, A.: A retro-

spective clinical study of canine leishmaniasis in 150 dogs

naturally infected by Leishmania infantum.

Vet. Rec.

1997,

141,

539–543.

49. Machado G.F., Melo G.D., Moraes O.C., Souza M.S.,

Marcondes M., Perri S.H.V., Vasconcelos R.O.: Differen-

tial alterations in the activity of matrix metalloproteina-

ses within the nervous tissue of dogs in distinct manife-

stations of visceral leishmaniasis.

Vet. Immunol. Immu-

nopath.

2010,

136,

340–345.

50. Melo G.D., Marcondes M., Machado G.F.: Canine cere-

bral leishmaniasis: Potential role of matrix metalloprote-

inase-2 in the development of neurological disease.

Vet.

Immunol. Immunopath.

2012,

148,

260–266.

51. Stein V.M., Puff C., Genini S., Contioso V.M., Baumgärt-

ner W., Tipold A.: Variations on brain microglial gene

expression of MMPs, RECK, and TIMPs in inflammato-

ry and non-inflammatory diseases in dogs.

Vet. Immu-

nol. Immunopath.

2011,

144,

17–26.

Lek. wet. Agata Wysocka,

e-mail: agata_wet@interia.pl

Życie Weterynaryjne • 2014 • 89(3)

227

Plik z chomika:

zordzi1234

Inne pliki z tego folderu:

03z32010.pdf (260 KB)
459_6_77_2008.pdf (391 KB)
05_Wordliczek.pdf (133 KB)
06_plewa.pdf (155 KB)
337_4_81_2012.pdf (231 KB)

ZW-2014-03-09.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: